-
Notifications
You must be signed in to change notification settings - Fork 0
/
Copy pathindex.html
899 lines (595 loc) · 31.1 KB
/
index.html
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
258
259
260
261
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
287
288
289
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340
341
342
343
344
345
346
347
348
349
350
351
352
353
354
355
356
357
358
359
360
361
362
363
364
365
366
367
368
369
370
371
372
373
374
375
376
377
378
379
380
381
382
383
384
385
386
387
388
389
390
391
392
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
403
404
405
406
407
408
409
410
411
412
413
414
415
416
417
418
419
420
421
422
423
424
425
426
427
428
429
430
431
432
433
434
435
436
437
438
439
440
441
442
443
444
445
446
447
448
449
450
451
452
453
454
455
456
457
458
459
460
461
462
463
464
465
466
467
468
469
470
471
472
473
474
475
476
477
478
479
480
481
482
483
484
485
486
487
488
489
490
491
492
493
494
495
496
497
498
499
500
501
502
503
504
505
506
507
508
509
510
511
512
513
514
515
516
517
518
519
520
521
522
523
524
525
526
527
528
529
530
531
532
533
534
535
536
537
538
539
540
541
542
543
544
545
546
547
548
549
550
551
552
553
554
555
556
557
558
559
560
561
562
563
564
565
566
567
568
569
570
571
572
573
574
575
576
577
578
579
580
581
582
583
584
585
586
587
588
589
590
591
592
593
594
595
596
597
598
599
600
601
602
603
604
605
606
607
608
609
610
611
612
613
614
615
616
617
618
619
620
621
622
623
624
625
626
627
628
629
630
631
632
633
634
635
636
637
638
639
640
641
642
643
644
645
646
647
648
649
650
651
652
653
654
655
656
657
658
659
660
661
662
663
664
665
666
667
668
669
670
671
672
673
674
675
676
677
678
679
680
681
682
683
684
685
686
687
688
689
690
691
692
693
694
695
696
697
698
699
700
701
702
703
704
705
706
707
708
709
710
711
712
713
714
715
716
717
718
719
720
721
722
723
724
725
726
727
728
729
730
731
732
733
734
735
736
737
738
739
740
741
742
743
744
745
746
747
748
749
750
751
752
753
754
755
756
757
758
759
760
761
762
763
764
765
766
767
768
769
770
771
772
773
774
775
776
777
778
779
780
781
782
783
784
785
786
787
788
789
790
791
792
793
794
795
796
797
798
799
800
801
802
803
804
805
806
807
808
809
810
811
812
813
814
815
816
817
818
819
820
821
822
823
824
825
826
827
828
829
830
831
832
833
834
835
836
837
838
839
840
841
842
843
844
845
846
847
848
849
850
851
852
853
854
855
856
857
858
859
860
861
862
863
864
865
866
867
868
869
870
871
872
873
874
875
876
877
878
879
880
881
882
883
884
885
886
887
888
889
890
891
892
893
894
895
896
897
898
899
<!DOCTYPE html>
<html>
<head>
<title>Kasvufaktorid, retseptorid ja vähk</title>
<meta charset="utf-8">
<meta name="author" content="Taavi Päll" />
<link href="index_files/remark-css-0.0.1/example.css" rel="stylesheet" />
</head>
<body>
<textarea id="source">
class: center, middle, inverse, title-slide
# Kasvufaktorid, retseptorid ja vähk
## Onkobioloogia
### Taavi Päll
### 2017/09/25
---
class: inverse, middle, center
# Recap
---
## Onkogeen
- **Onkogeen** on geen mis võib potentsiaalselt vähki tekitada
- Vähkides on onkogeen muteerunud või ekspresseeritud ebanormaalselt kõrgel tasemel.
- **Protoonkogeen** on normaalne geen mis võib muutuda onkogeeniks.
---
## Onkogeenide aktivatsioon
- **Onkogeenide aktivatsioon** on tingitud geneetilistest mutatsioonidest protoonkogeenides:
- Regulatoorsed (protoonkogeeni amplifikatsioon, tuumorsupressorgeeni deletsioon);
- Struktuursed (mutatsioonid, kromosomaalsed aberratsioonid).
- Sellised mutatsioonid viivad muutusteni protoonkogeeni ekspressioonis või struktuuris.
---
class: inverse, middle, center
## Kasvufaktoriretseptorid
---
## Normaalsed rakkude kasv sõltub rakuvälistest signaalidest
- Need signaalid on vaja ära tunda ja rakku sisse edastada
<img src="http://www.nature.com/nrm/journal/v2/n2/images/nrm0201_127a_f1.gif" width="500" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[Pilt: [The ErbB signalling network](http://www.nature.com/nrm/journal/v2/n2/fig_tab/nrm0201_127a_F1.html).
]
---
## Normaalse koe arhitektuur sõltub erinevate rakutüüpide vaheliste proportsioonide säilimisest
.pull-left[
- Käärsoole epiteel koosneb ühest kihist epiteeli rakkudest (enterotsüüdid) ja moodustab iseloomulikud sõrmjad sopistised all olevasse sidekoesse
- Sõrmjate sopististe põhjas asuvad soole krüptid
- Igas krüptis asuvad tüvirakud
- Rakkude jagunemine toimub ainult krüptis ja diferentseeruvad rakud liiguvad krüptist välja]
.pull-right[
<img src="http://library.med.utah.edu/WebPath/jpeg4/GI162.jpg" width="400" style="display: block; margin: auto;" /><img src="assets/img/crypt-lineage.jpg" width="400" style="display: block; margin: auto;" />
]
.footer[Pildid: üleval, library.med.utah.edu; all, [The Intestinal Crypt, A Prototype Stem Cell Compartment](http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867413008386).
]
---
## Rakud ei otsusta jagunemist autonoomselt
- Kuigi koekultuuri baassööde sisaldab kõiki elutegevuseks vajalikke toitaineid (aminohapped, vitamiinid, glükoos) ei piisa nende olemasolust, et rakud hakkaksid jagunema.
- Vajalikud on ka __kasvufaktorid__, mida leidub näiteks seerumis.
<img src="assets/img/FBS-prolif.png" width="480" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[Pilt: seerumi efekt inimese veresoonerakkude jagunemisele.
]
---
### Fibroblastide jagunemine haava paranemisel sõltub vereliistakute poolt vabastatavast kasvufaktorist
.pull-left[
- Vereliistaku `\(\alpha\)`-graanulid sisaldavad kasvufaktorit PDGF
<img src="http://www.nature.com/nri/journal/v11/n4/images/nri2956-f2.jpg" width="280" style="display: block; margin: auto;" />
]
.pull-right[
- PDGF retseptor on vajalik fibroblastide PDGF-stimuleeritud migratsiooniks ja jagunemiseks
<img src="assets/img/PDGFR-del.jpg" width="300" style="display: block; margin: auto;" />
]
.footer[Pilt: vasak, [Platelets and the immune continuum](http://www.nature.com/nri/journal/v11/n4/fig_tab/nri2956_F2.html); parem, [Deletion of the PDGFR-β Gene Affects Key Fibroblast Functions Important for Wound Healing](http://www.jbc.org/content/280/10/9375.full).
]
---
## Onkogeenid võtavad üle kasvukontrolli
.pull-left[
<img src="http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1989/press-2.gif" width="300" style="display: block; margin: auto;" />
]
.pull-right[Pilt: Oncogene products are links in signal chains that stretch from the cell surface to the genetic material in the cell nucleus. This chain is composed of (1) growth factors, (2) growth factor receptors, (3) signal transducing proteins in cell membranes, (4) phosphokinases in the cytoplasm and (5) proteins transported from the cytoplasm into the nucleus where they bind to DNA. The localization of different oncogene products (Sis, ErbB, Ras, Src, Myc) is schematically indicated. [Bishop and Varmus, 1989](http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1989/press.html)
]
---
class: inverse, middle, center
## Türosiinkinaasid signalisatsioonis
---
## Src kinaasse aktiivsuse avastamine
.pull-left[
<img src="assets/img/pp60src.png" width="200" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[Proc Natl Acad Sci USA 75:1567, 1978. M. S. Collett and R. L. Erikson: Protein kinase activity associated with the avian sarcoma virus src gene product.]
]
.pull-right[
- Src oli esimene onkogeen mis avastati.
- Src on evolutsiooniliselt konserveerunud valk.
- Src kinaasne aktiivsus avastati kui tema immuunosadestus reaktsiooni lisati `\([\gamma^{32}P]\)` ATP-d (kahtlustati, et Src võiks olla kinaas).
- Selgus, et src forsorüleeris immuunosadestueks kasutatavat antikeha...
- Algselt arvati, et Src fosforüleerib treoniine.
]
---
## Src fosforüleerib türosiine
- Enne Src-i oli teada, et kinaasid fosforüleerivad valkudes seriine ja treoniine.
- `\(1979.\)` aastal uuris Tony Hunter polüoomiviiruse *middle T* antigeeni ja peale Src-i kinaasse aktiivsuse avastamist tegi ta katse, kas ka middle-T võiks olla kinaas - oli!
- Selgus, et seriini ega treoniini ei fosforüleerita, vaid mingit muud aminohapet, mis osutus hiljem türosiiniks.
- Sama lähenemist kasutades testis ta ka Src-i kinaasset spetsiifilisust.
<img src="assets/img/pTyr.jpg" width="400" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[The Biology of Cancer (Garland Science 2007)]
---
## Src toimib tsütoplasmaatilise türosiin-kinaasina
.pull-left[
- Kinaasne domään (SH1 - *Src homology 1*)
- **SH2**, fosfotürosüül peptiide siduv domään
- **SH3**, proliinirikkaid järjestusi siduv domään
- Alumine pilt, v-src erineb c-src-st C-terminaalse deletsiooni poolest
]
.pull-right[
<img src="http://www.nature.com/nrm/journal/v2/n6/images/nrm0601_467a_f3.gif" width="460" style="display: block; margin: auto;" /><img src="http://www.nature.com/nrm/journal/v2/n6/images/nrm0601_467a_f2.gif" width="460" style="display: block; margin: auto;" />
]
.footer[Pilt: Nature reviews in medicine.]
---
## Kinaasidel on palju rakulisi substraate
.pull-left[
<img src="http://pubs.acs.org/appl/literatum/publisher/achs/journals/content/jprobs/2008/jprobs.2008.7.issue-9/pr800198w/production/images/medium/pr-2008-00198w_0002.gif" width="360" style="display: block; margin: auto;" />
SRC-il kirjeldatud rohkem kui 50 valgulist substraati
]
.pull-right[
- Src-i aktivatsioon vabastab SH2 ja SH3 domäänid inhibitsioonist ja võimaldab Src-il läbi nende domäänide seostuda teiste valkudega (Src-i substraadid).
- Enamus Src-i substraate on seotud adhesiooni ja migratsiooniga.
- Transformeeriv aktiivsus (stimuleerib rakkude jagunemist) Src-il ilmselt seotud PI3K-Akt aktivatsiooniga.
- Inimesel siiski Src-i mutatsioone (C-terminaalne trunkatsioon) leitud ainult väiksel osal kaugele arenenud soolekasvajatel. Soolekasvajates ei esine ka c-Src-i amplifikatsioone (TCGA).
]
---
## Kinaaside pleiotroopne toime
- Fosforüleerimine põhjustab substraatidel muutuse funktsionaalses staatuses
- Seriin-treoniin kinaas PKB/Akt reguleerib ellujäämist läbi effektorvalkude aktiveeriva ja inhibeeriva fosforüülimise
<img src="https://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/b/b0/Akt_Phosphorylation_Substrates_Affecting_Apoptosis.png" width="480" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[Pilt: [wikipedia](https://en.wikipedia.org/wiki/Akt/PKB_signaling_pathway)]
---
## Esimene retseptor-türosiinkinaas mis avastati oli EGF retseptor
- EGF omas proliferatsiooni stimuleerivat toimet erinevatele epiteliaalset päritolu rakkudele.
- Kuid see toime esines ainult siis kui EGF seostus rakule, viidates rakupinna retseptori olemasolule.
- EGF retseptor isoleeriti emaka epidermoidsest kasvajast kus see oli tugevalt üle-ekspresseeritud.
<img src="assets/img/egfr.jpg" width="480" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[The Biology of Cancer (Garland Science 2007)]
---
## Türosiinkinaas retseptorite struktuur
.pull-left[
- Imetajatel ~20 klassi TKR.
- Tsütoplasmaatiline domään on konserveerunud.
- Suur varieeruvus rakuvälises domäänis.
]
.pull-right[
<img src="assets/img/rtk-types.jpg" width="480" style="display: block; margin: auto;" />
]
.footer[Pilt: [themedicalbiochemistrypage.org](http://themedicalbiochemistrypage.org/signal-transduction.php#rtk)
]
---
## Türosiini kinoom
- Hulkraksete organismide genoomis esindavad türosiinkinaasid ~10–15% kõigist valgu kinaasi geenidest.
- *C. elegans*-il on **90** TK kokku 454 kinaasist, inimestel **90** TK kokku 525 kinaasi geenist.
- Inimesel on neist 90 türosiin-kinaasist **58 RTK** (neist neljal puudub kinaasne aktiivsus, nt. ErbB3).
- Enam kui 99% fosfo-aminohapetest on normaalsetes rakkudes fosfo-treoniin ja fosfo-seriin; fosfo-türosiin moodustab 0.05 kuni 0.1% totaalsest fosfo-aminohapetest.
---
class: inverse, middle, center
## RTK onkogeense aktivatsiooni mehhanisme
---
### Muteerunud kasvufaktori retseptor võib toimida onkogeenina
- `\(1984.\)` aastal avastati, et EGF retseptori (erbB) valgujärestus on homoloogne linnu erütroblastoosi viiruse onkogeeniga v-ErbB.
<img src="assets/img/v-erb.jpg" width="480" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[The Biology of Cancer (Garland Science 2007)]
**N-terminaalne deletsioon põhjustab v-ErbB ligand sõltumatu konstitutiivse aktivatsiooni.**
---
## Mutatsioonid kasvufaktorite retseptorites põhjustavad ligand-sõltumatut aktivatsiooni
<img src="assets/img/gf-muts.jpg" width="480" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[The Biology of Cancer (Garland Science 2007)]
---
## Retseptor türosiinkinaasid inimese kasvajates
<table class="table table-striped" style="font-size: 12px; ">
<thead><tr>
<th style="text-align:left;"> Retseptor </th>
<th style="text-align:left;"> Ligand </th>
<th style="text-align:left;"> Mutatsioon </th>
<th style="text-align:left;"> Vähitüüp </th>
</tr></thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;"> EGFR/ErbB1 </td>
<td style="text-align:left;"> EGF, TGF-a </td>
<td style="text-align:left;"> üleekspressioon </td>
<td style="text-align:left;"> erinevad kartsinoomid; glioblastoom </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> EGFR/ErbB1 </td>
<td style="text-align:left;"> </td>
<td style="text-align:left;"> ektodomääni deletsioon </td>
<td style="text-align:left;"> glioblastoom, kopsu- ja rinnakartsinoomid </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> ErbB2/HER2/Neu </td>
<td style="text-align:left;"> NRG, EGF </td>
<td style="text-align:left;"> üleekspressioon </td>
<td style="text-align:left;"> 30% rinnakartsinoomidest </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> ErbB3,4 </td>
<td style="text-align:left;"> erinevad </td>
<td style="text-align:left;"> üleekspressioon </td>
<td style="text-align:left;"> suuõõne lamerakuline kartsinoom </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> Flt-3 </td>
<td style="text-align:left;"> Flt3 ligand </td>
<td style="text-align:left;"> tandem duplikatsioon </td>
<td style="text-align:left;"> äge müelogeenne leukeemia </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> Kit </td>
<td style="text-align:left;"> SCF </td>
<td style="text-align:left;"> aminohappe asendused </td>
<td style="text-align:left;"> GI strooma kasvajad </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> Ret </td>
<td style="text-align:left;"> GDNF </td>
<td style="text-align:left;"> fuusion, punktmutatsioonid </td>
<td style="text-align:left;"> kilpnäärme kartsinoomid, endokriinsed neoplaasiad </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> FGFR3 </td>
<td style="text-align:left;"> FGF </td>
<td style="text-align:left;"> üleekspressioon, ah asendused </td>
<td style="text-align:left;"> multimüeloom, kusepõie- ja emakakaela kartsinoomid </td>
</tr>
</tbody>
</table>
---
## RTK mutatsioonid mao adenokartsinoomides
.pull-left[
- Enamus muutusi RTK-s on seotud koopiaarvu muutustega.
- Lisaks ka sage VEGFA amplifikatsioon.
]
.pull-right[
<img src="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4170219/bin/nihms627842f5.jpg" width="500" style="display: block; margin: auto;" />
]
.footer[doi:10.1038/nature13480]
---
## Kasvajarakud sekreteerivad autokriinseid kasvufaktoreid
.pull-left[
<img src="assets/img/autokriin.jpg" width="460" style="display: block; margin: auto;" />
Kõrval: Rinnanäärme kartsinoomi rakud ekspresseerivad EGF retseptorit (punane) ja selle ligandi `\(TGF-\alpha\)` (roheline).
.footer[The Biology of Cancer (Garland Science 2007)]
]
.pull-right[
<img src="assets/img/autokriin2.jpg" width="160" style="display: block; margin: auto;" />
]
---
### Autokriinsed kasvufaktorid inimese vähkides
<table class="table table-striped" style="font-size: 12px; ">
<thead><tr>
<th style="text-align:left;"> Ligand </th>
<th style="text-align:left;"> Retseptor </th>
<th style="text-align:left;"> Vähk </th>
</tr></thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;"> HGF </td>
<td style="text-align:left;"> Met </td>
<td style="text-align:left;"> endokriinsed kasvajad, invasiivsed rinna- ja kopsuvähid, osteosarkoom </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> IGF2 </td>
<td style="text-align:left;"> IGF-1R </td>
<td style="text-align:left;"> käärsoole kasvajad </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> IL-6 </td>
<td style="text-align:left;"> IL6R </td>
<td style="text-align:left;"> müeloom, pea-kaela lamerakuline kartsinoom </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> IL-8 </td>
<td style="text-align:left;"> IL8RA </td>
<td style="text-align:left;"> kusepõie kartsinoom </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> NRG </td>
<td style="text-align:left;"> HER2/ErbB3 </td>
<td style="text-align:left;"> munasarja kartsinoom </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> PDGF-BB </td>
<td style="text-align:left;"> PDGFR </td>
<td style="text-align:left;"> osteosarkoom, glioom </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> PDGF-C </td>
<td style="text-align:left;"> PDGFR </td>
<td style="text-align:left;"> Ewingi sarkoom </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> PRL (prolaktiin) </td>
<td style="text-align:left;"> PRL-R </td>
<td style="text-align:left;"> rinna kartsinoom </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> SCF </td>
<td style="text-align:left;"> KIT </td>
<td style="text-align:left;"> Ewingi sarkoom, väikeserakuline kopsu kartsinoom </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> VEGF-A </td>
<td style="text-align:left;"> VEGFR </td>
<td style="text-align:left;"> neuroblastoom, eesnäärme kasvajad, Kaposi sarkoom </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> TGF-a </td>
<td style="text-align:left;"> EGFR </td>
<td style="text-align:left;"> lamerakuline kopsuvähk, rinna- ja eesnäärme adenokartsinoom, kõhunäärme kasvaja, mesotelioom </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> GRP (gastrin-releasing peptide) </td>
<td style="text-align:left;"> GRP-R </td>
<td style="text-align:left;"> väikeserakuline kopsu kartsinoom </td>
</tr>
</tbody>
</table>
---
## IGF2 amplifikatsioon käärsoole kasvajates
.pull-left[
- IGF2 geeni sisaldav genoomipiirkond 11p15.5 on amplifitseerunud ~7% CRC-s, põhjustades IGF2 üle-ekspressiooni neis vähkides.
- Lisaks on IGF2 üle ekspresseeritud ka muudel põhjustel.
- IGF2, IRS2 (*Insulin receptor substrate 2*) üle-ekspressioon ja PI3K raja mutatsioonid on üksteist välistavad.
]
.pull-right[
<img src="http://www.nature.com/nature/journal/v487/n7407/images/nature11252-f3.2.jpg" width="500" style="display: block; margin: auto;" />
]
.footer[doi:10.1038/nature11252]
---
## Kaposi sarkoomi rakud sekreteerivad mitmeid erinevaid faktoreid
- Kaposi's sarcomas produce PDGF, TGF-β, IGF-1, angiogenin 2 (Ang2), CCL8, CXCL11, endothelin and express their receptors.
- At the same time, the causal agent of this disease, the human herpesvirus-8 (HHV-8) produces vIL-6 and macrophage inflammatory protein (vMIP).
<img src="http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/3/3a/Kaposis_Sarcoma_Lesions.jpg" width="400" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[Pilt: wikipedia ]
---
## RTK aktivatsoon
.pull-left[
Klassikaliselt toimub see läbi dimeerse ligandi (kasvufaktori) vahendatud retseptori dimerisatsiooni ja sellele järgneva trans-fosforülatsiooni
Näiteks: KIT, VEGFR.
[HER2 aktivatsioon](http://youtu.be/nXtKboH2S38?t=11s)
]
.pull-right[
<img src="http://yxsj.baiduyy.com/whole/image/chapter15/15.22.jpg" width="240" style="display: block; margin: auto;" />
]
---
## RTK dimerisatsioon: 4 põhilist moodust
.pull-left[
- TrkA: ligand vahendatud dimerisatsioon, retseptorid oma vahel ei interakteeru.
- KIT: ligand vahendatud dimeer, retseptorid seostuvad omavahel otseselt.
- FGFR: mitmed kontaktid retseptori, ligandi ja hepariini vahel.
- EGFR/ErbB perekond: ligandid indutseerivad retseptori dimerisatsiooni, kuid ise ei interakteeru.
]
.pull-right[
<img src="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2914105/bin/nihms219829f2.jpg" width="200" style="display: block; margin: auto;" />
]
---
## EGFR dimerisatsioon
<img src="assets/img/1-s2.0-S221112471400864X-gr1.jpg" width="600" style="display: block; margin: auto;" />
<br>
<br>
.footer[Pilt: Structural View of Ligand-Induced Dimerization of the hEGFR ECR[Bessmann et al.](http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221112471400864X)]
---
## RTK kinaasse domääni aktivatsioon
- Kõigi retseptorite kinaasi domäänid (TKD) koosnevad C-terminaalsest ja N-terminaalsest osast ja aktivatsioonilingust.
- Aktiveeritud olekus on erinevate retseptorite TKD struktuurid sarnased.
- Inaktiivses olekus TKD struktuurid aga erinevad, peegeldades regulatoorset mitmekesisust:
- autoinhibitsioon läbi aktivatsioonilingu,
- jukstamembranne autoinhibitsioon,
- C-terminaalne autoinhibitsioon
- Autoinhibitsioon toimib molekuli siseselt (*cis*)
- Retseptori aktivatsioonil toimub domääni vabastamine autoinhibitoorsest interaktsioonist
---
## Geenifuusionid põhjustavad konstitutiivselt aktiivsete retseptorite tekke
.pull-left[
- Anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) are related receptor tyrosine kinases (RTKs).
- ALK and ROS1 have been identified as mutant C-terminal (kinase domain) fusion proteins in research studies of a wide range of human cancers
]
.pull-right[
<img src="http://media.cellsignal.com/www/images/science/diseases/cancer/proteins/alk-ros1/ros-alk-wb-pathway.gif" width="200" style="display: block; margin: auto;" />
]
.footer[Pilt: cellsignal.com]
---
## Lisaks RTK-le on veel palju erinevaid kasvufaktorite retseptoreid-radu
- Jak perekond (*just another kinase; Janus kinase*), seostuvad tsütokiini ja kasvufaktorite retseptoritele millel endal puudub kinaasne aktiivsus (kasvuhormooni retseptor, EPO-R, IFN-R).
- `\(TGF-\beta\)` retseptorid (NB! seriin-treoniin kinaasse aktiivsusega), aktivatsioon üle tüüp-I (vajab aktivatsiooni) ja tüüp-II (konstitutiivselt aktiivne ser/thr kinaas) retseptorite heterodimeriseerumise.
- Notch retseptorid, parakriinse ligandi sidumisel toimub reteptori proteolüütiline aktivatsioon ja Notch ICD (*intracellular domain*) transporditakse tuuma, kus toimib TF-na.
- Hedgehog signaalirada, Patched-Smoothened-Gli, basaalrakuline kartsinoom.
- Wnt signalisatsoon, Frizzled retseptor, toimib beta-kateniini stabiilsuse ja transkriptsioonilise aktiivsuse kontrollina. Wnt rada on oluliselt häiritud soolekasvajates.
---
## Janus kinaasi tsütokiini retseptorid
.pull-left[
- Jak perekond, seostuvad tsütokiini ja kasvufaktorite retseptoritele millel endal puudub kinaasne aktiivsus.
- Näited: kasvuhormooni retseptor, EPO-R, IFN-R.
]
.pull-right[
<img src="assets/img/nri1226-f2.jpg" width="300" style="display: block; margin: auto;" />
]
.footer[Pilt: nature.com]
---
## TGF- `\(\beta\)` retseptorid
- TGF- `\(\beta\)` retseptorite aktivatsioon toimub üle tüüp-I ja tüüp-II retseptorite heterodimeriseerumise
<img src="http://www.nature.com/nrrheum/journal/v10/n12/images/nrrheum.2014.137-f4.jpg" width="400" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[Pilt: nature.com]
---
## Wnt-wingless rada
.pull-left[
- Wnt signalisatsoon toimib läbi Frizzled retseptori.
- Wnt ligandid on maatriksiga seotud ja pole vabalt diffuseeruvad.
- Rada toimib `\(\beta\)`-kateniini stabiilsuse ja transkriptsioonilise aktiivsuse kontrollina.
- Wnt rada on oluliselt häiritud soolekasvajates.
]
.pull-right[
<img src="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3331705/bin/cshperspect-WNT-008052_F1.jpg" width="260" style="display: block; margin: auto;" />
]
.footer[Tumor suppressors and oncogenes in the Wnt pathway. Diagram of a basic Wnt signaling pathway in which oncogenes are depicted in green and tumor suppressors in red. Pilt: [Cold Spring Harbor perspectives in biology](http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3331705/)]
---
## Wnt ja TGF- `\(\beta\)` radade mutatsioonid käärsoole kasvajates
- Wnt raja retseptor **Frizzled (FZD10)** ~30% juhtudest üle-ekspresseeritud.
- **TGF-beta ja Aktiviini** retseptorid muteeritud vastavalt 60% ja 80% juhtudest.
'.pull-right[
<img src="http://www.nature.com/nature/journal/v487/n7407/images/nature11252-f4.2.jpg" width="480" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[doi:10.1038/nature11252]
---
## Notch signaalirada
.pull-left[
- Notch retseptorile parakriinse ligandi (Delta/Jagged) sidumisel toimub reteptori proteolüütiline aktivatsioon `\(\gamma\)`-sekretaaside poolt
- Notch rakusisene domeen (ICD) transporditakse tuuma, kus toimib TF-na koos koaktivaatoritega
- Ligand-sõltumatu konstitutiivselt aktiivne Notch signalisatsioon toimub u. pooltes (56%, [Weng et al., 2004](http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1536060/)) T-raku leukeemiates (T-ALL).
- Samas, kasvajates nagu HCC, HNSCC jt. toimib [Notch tuumorsupressorina](http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3182047/).
]
.pull-right[
<img src="http://www.cell.com/cms/attachment/2007953511/2030539546/gr1.jpg" width="480" style="display: block; margin: auto;" />
]
---
## Hedgehog signaalirada
.pull-left[
<img src="http://www.nature.com/nrm/journal/v6/n7/images/nrm1681-i1.jpg" width="480" style="display: block; margin: auto;" />
]
.pull-right[
- Imetajatel: Patched-Smoothened-Gli.
- Ptc ja Smo mutatsioonid esinevad basaalrakulises kartsinoomis.
- Ptc mutatsioonid medulloblastoomides.
]
---
class: inverse, middle, center
## Rakuvälise maatriksi retseptorid
---
## Integriinid
.pull-left[
<img src="http://www.nature.com/nrm/journal/v4/n10/images/nrm1229-f1.jpg" width="480" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[doi:10.1038/nrm1229]
]
.pull-right[
- Rakuvälise maatriksi (**ECM**) retseptorid.
- Heterodimeerid: 18 `\(\alpha\)`- ja 8 `\(\beta\)` -subühikut.
- Rakkude **adhesioon**, **migratsioon**, **anoikis**.
- Integriinide tsütoplasmaatilised sabad seovad mitmeid valke, nt. **taliin, vinkuliin, `\(\alpha\)`-aktiniin**, mis seostuvad aktiini tsütoskeletile ja seeläbi vahendavad kõiki integriini rakulisi funtsioone.
- **Seest-välja (*inside-out*) signalisatsioon** reguleerib integriini afiinsust,
- integriini subühikute tsütoplasma sabade vaheline interaktsioon takistab aktivatsiooni.
]
---
## `\(\alpha\)`- ja `\(\beta\)`-subühikute kombinatsioonid tagavad spetsiifilisuse
<img src="https://static-content.springer.com/image/art%3A10.1186%2Fgb-2007-8-5-215/MediaObjects/13059_2007_Article_1435_Fig1_HTML.jpg" width="460" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[doi:10.1186/gb-2007-8-5-215]
---
## Integriinide ECM ligandid
<table class="table table-striped" style="font-size: 12px; ">
<thead><tr>
<th style="text-align:left;"> Integriin </th>
<th style="text-align:left;"> ECM ligand </th>
</tr></thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;"> `\(\alpha 1\beta 1\)` </td>
<td style="text-align:left;"> kollageen, laminiin, vitronektiin, fibronektiin </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> `\(\alpha v\beta 3\)` </td>
<td style="text-align:left;"> vitronektiin, fibrinogeen, trombospondiin (angiogenees) </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> `\(\alpha 5\beta 1\)` </td>
<td style="text-align:left;"> fibronektiin </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> `\(\alpha 6\beta 1\)` </td>
<td style="text-align:left;"> laminiin </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> `\(\alpha 7\beta 1\)` </td>
<td style="text-align:left;"> laminiin </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> `\(\alpha 2\beta 3\)` </td>
<td style="text-align:left;"> fibrinogeen </td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;"> `\(\alpha 6\beta 4\)` </td>
<td style="text-align:left;"> laminiin (epiteliaalsed hemidesmosoomid) </td>
</tr>
</tbody>
</table>
<br>
[Ligand-binding specificities of human integrins](http://genomebiology.com/2007/8/5/215/table/T2)
---
## Integriinid organiseerivad raku adhesioonid
Rakkude adhesioonid on multivalk kompleksid millel on mehhaanilised ja signaali üle kandvad funktsioonid.
.pull-left[
<img src="http://www.proteinatlas.org/images/6028/if_selected.jpg" width="380" style="display: block; margin: auto;" />
]
.pull-right[
<img src="http://www.nature.com/nrm/journal/v6/n1/images/nrm1549-i1.jpg" width="380" style="display: block; margin: auto;" />
]
---
## `\(\beta1\)`-integriin vähi arengus
.pull-left[
- `\(\beta 1\)`-integriin on hiire rinnavähi mudelis vajalik kasvaja tekkes ja hilisemas faasis vähirakkude jagunemisvõime säilitamiseks. *Ablation of β1-integrin expression impairs mammary tumorigenesis in MMTV/PyV MT mice*, [doi:10.1016/j.ccr.2004.06.025](http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610804002077) (kõrval olev pilt).
- Inimese vähkides on β1 integriinid üle ekspresseeritud nt. pea-kaela lamerakulises kartsinoomis (*HNSCC*) ja määrab kasvajarakkude resistentsuse radioteraapiale, [doi:10.1172/JCI61350](http://www.jci.org/articles/view/61350).
]
.pull-right[
<img src="http://ars.els-cdn.com/content/image/1-s2.0-S1535610804002077-gr4.jpg" width="380" style="display: block; margin: auto;" />
]
---
## FAK vähis
Fokaalsete adhesioonide kinaas on vähis sageli üle-ekspresseeritud.
<img src="http://www.nature.com/nrc/journal/v14/n9/images_article/nrc3792-f1.jpg" width="320" style="display: block; margin: auto;" />
.footer[Pilt: [Nature Reviews Cancer](http://www.nature.com/nrc/journal/v14/n9/full/nrc3792.html)]
---
## GPCR
.pull-left[
- **G-valgulised retseptorid** (genoomis 800 geeni).
- Mitogeenid nagu trombiin, lüsofosfatiid hape (LPA), gastrin-releasing peptide (GRP), endoteliin ja prostaglandiinid stimuleerivad rakkude jagunemist läbi oma spetsiifiliste GPCR-ide.
- Munasarja vähi astsiit sisaldab palju LPA-d ja stimuleerib rakkude jagunemist ja kemoresistentsust.
- G valgu kompleks ($\alpha$, `\(\beta\)` ja `\(\gamma\)` subühikud) aktiveerub seostudes retseptorile.
]
.pull-right[
<img src="http://www.nature.com/nrm/journal/v9/n1/images/nrm2299-f1.jpg" width="320" style="display: block; margin: auto;" />
]
.footer[doi:10.1038/nrm2299]
---
class: inverse, middle, center
## Lingid teistele loengutele
---
class: inverse, middle
.pull-left[
- [Sissejuhatav loeng](http://tpall.github.io/onkobioloogia)
- [Onkoviirused](http://tpall.github.io/Onkoviirused)
- [Onkogeenid](http://tpall.github.io/Onkogeenid)
- [Retseptorid](http://tpall.github.io/Retseptorid)
- [Signaalirajad](http://tpall.github.io/Signaalirajad)
- [Tuumorsupressorgeenid](http://tpall.github.io/Tuumorsupressorid)
- [Rakutsüklikontroll](http://tpall.github.io/Rakutsyklikontroll)
]
.pull-right[
- [p53 ja apoptoos](http://tpall.github.io/p53-ja-apoptoos)
- [Immortalisatsioon](http://tpall.github.io/Immortalisatsioon)
- [Tumorigenees](http://tpall.github.io/Tumorigenees)
- [Genoomiterviklikkus](http://tpall.github.io/Genoomiterviklikkus)
- [Mikrokeskkond](http://tpall.github.io/Mikrokeskkond)
- [Metastaasid](http://tpall.github.io/Metastaas)
- [Immuunsus](http://tpall.github.io/Immuunsus)
- [Vahiravim](http://tpall.github.io/Vahiravim)
]
GitHub repo: https://github.com/tpall/Retseptorid
</textarea>
<script src="https://remarkjs.com/downloads/remark-latest.min.js"></script>
<script>var slideshow = remark.create({
"highlightStyle": "github",
"highlightLines": true,
"countIncrementalSlides": false
});
if (window.HTMLWidgets) slideshow.on('afterShowSlide', function (slide) {window.dispatchEvent(new Event('resize'));});
(function() {var d = document, s = d.createElement("style"), r = d.querySelector(".remark-slide-scaler"); if (!r) return; s.type = "text/css"; s.innerHTML = "@page {size: " + r.style.width + " " + r.style.height +"; }"; d.head.appendChild(s);})();</script>
<script type="text/x-mathjax-config">
MathJax.Hub.Config({
tex2jax: {
skipTags: ['script', 'noscript', 'style', 'textarea', 'pre']
}
});
</script>
<!-- dynamically load mathjax for compatibility with self-contained -->
<script>
(function () {
var script = document.createElement('script');
script.type = 'text/javascript';
script.src = 'https://cdn.bootcss.com/mathjax/2.7.1/MathJax.js?config=TeX-MML-AM_CHTML';
if (location.protocol !== 'file:' && /^https?:/.test(script.src))
script.src = script.src.replace(/^https?:/, '');
document.getElementsByTagName('head')[0].appendChild(script);
})();
</script>
</body>
</html>