03.Rmd

## 자료

<!--```{r, code = readLines('lib/nmw/inst/doc/nmw-vignette.R'), cache = TRUE}
```-->

```{r}
DataAll <- Theoph
colnames(DataAll) <- c("ID", "BWT", "DOSE", "TIME", "DV")
DataAll[,"ID"] <- as.numeric(as.character(DataAll[,"ID"]))
```

이후 `?nmw` 명령어를 통해 내장되어 있는 예제를 볼 수 있고 이를 실행해 볼 수 있습니다. 사용되는 자료는 R에 내장되어 있는 Theoph이며 이 자료는 12명의 환자에서 테오필린 320 mg을 경구 투여한 후 24시간 동안 혈장에서 측정한 농도를 포함하고 있습니다. 그림을 그려보면 다음과 같습니다. (Figure \@ref(fig:xyplot))

```{r xyplot, fig.cap = '(ref:xyplot)'}
lattice::xyplot(DV ~ TIME | as.factor(ID), data=DataAll, type="b")
```

(ref:xyplot) R에 내장된 Theoph 자료. 이 자료를 사용하여 분석을 시행하였습니다.


```r
nTheta = 3
nEta = 3
nEps = 2

THETAinit = c(2, 50, 0.1) 
OMinit = matrix(c(0.2, 0.1, 0.1, 0.1, 0.2, 0.1, 0.1, 0.1, 0.2), 
                nrow=nEta, ncol=nEta)
SGinit = diag(c(0.1, 0.1))

LB = rep(0, nTheta) # Lower bound
UB = rep(1000000, nTheta) # Upper bound
```

위 코드는 같이 θ (nTheta), η (nEta), ϵ (nEps)개수를 먼저 지정하고 초기값 (THETAinit, OMinit, SGinit)을 설정하는 과정이며 LB, UB는 θ값 추정의 상한값과 하한값을 정해주는 것으로 적합 (fit)을 성공적으로 수행하기 위해 적절한 범위를 지정해야 한다. 


초기값, 하한값, 상한값은 InitStep() 함수의 인자로 입력되어 initialization step에 사용됩니다. (Figure 2) 이때 PRED 함수 (Figure 3)도 InitStep()의 입력 인자로 사용되는데, 이는 약동학 모델을 미분방정식 형태로 구현한 함수입니다. {@kang2012standard}

InitStep()의 추정방식으로 세가지가 지원되며 ZERO (First Order Approximation Method), COND (First Order Conditional Estimation with Interaction Method), LAPL(Laplacian Approximation with Interacton Method) 에 따라 PRED 함수의 추정 방법이 달라지게 됩니다. [1, 2] 이후 EstStep(), CovStep(), PostHocEta(), TabStep() 함수를 실행하며 계산을 수행해 나가고 각 함수에 대해 Table 1에서 설명하였습니다.

```r
######### First Order Approximation Method
InitStep(DataAll, THETAinit=THETAinit, OMinit=OMinit, SGinit=SGinit, 
         LB=LB, UB=UB, Pred=PRED, METHOD="ZERO")
(EstRes = EstStep())           # 4 sec
(CovRes = CovStep())           # 2 sec
PostHocEta() # Using e$FinalPara from EstStep()
TabStep()
```